Nat. Comm.|寨卡病毒致病机制的谜底揭晓

在2015年和2016年，寨卡病毒（蚊媒病毒/虫媒病毒）爆发并迅速在北美洲，中美洲和南美洲蔓延。蚊子携带病毒并在叮咬人类时传播，孕妇特别容易感染。且该病毒可传播至胎儿并感染神经细胞，从而导致先天性异常和新生儿发育延迟。但寨卡病毒是如何在神经发育细胞中引起疾病的仍然是个谜。

2020年7月21日，Nature Communication发表了由美国俄勒冈健康与科学大学（OHSU）、西北太平洋国家实验室（PNNL）、国家警察局国家安全局处、美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院、加拿大萨斯卡通萨斯喀彻温大学和瑞士苏黎世大学共同完成的寨卡病毒致病机制脂质组学研究分析。该研究发现脂肪相关/基质分子（fat-based molecular）鞘脂对寨卡病毒在人细胞中的复制至关重要

研究人员在学习寨卡病毒感染如何改变细胞的分子组成过程中，着重观察脂质组分，因为它们是构成细胞膜的各种分子的集合。有些病毒无法复制所需的所有脂质，因此它们也从宿主细胞中收集脂质。

研究重点

首先，科研人员发现，寨卡病毒在人细胞中感染需要一些基于脂肪的分子，这可能说明了该病毒为何主要感染脑组织，特别是为胎儿或新生儿感染提供线索。脂质是“油性”分子，是许多细胞结构（包括细胞膜）的重要组成部分。

基于此，美国能源部太平洋西北国家实验室的研究人员联合俄勒冈州健康与科学大学（OHSU）的同事们确定了鞘脂对寨卡病毒在人细胞中的复制至关重要（ZIKV会显着改变宿主脂质的组成，其中最显着的变化是鞘脂亚类）。

其次，通过全面的脂质组学研究，科研人员绘制了ZIKV感染期间脂质网络图。ZIKV NS4B蛋白的异位表达导致相似的变化，表明NS4B在调节鞘脂途径中的作用。包括人类神经祖细胞在内的各种细胞类型中鞘脂生物合成的中断均会阻止ZIKV感染。另外，研究人员也发现鞘脂神经酰胺重新分布到ZIKV复制位点，并且通过多种途径增加神经酰胺水平使细胞对ZIKV感染敏感。因此，科学家们确定了在ZIKV复制中具有关键作用的鞘脂代谢网络，并表明神经酰胺通量是ZIKV感染的关键介质。

众所周知，黄病毒基因组编码三个结构蛋白（衣壳[C]，包膜[E]和膜[prM]）和七个非结构蛋白（NS1，NS2A，NS2B，NS3，NS4A，NS4B和NS5）。结构蛋白执行病毒生命周期的进入和膜融合步骤，而非结构蛋白则协同改造内质网膜以形成复制位点并合成病毒RNA。

那么，细胞鞘脂的耗竭是否会抑制ZIKV传播呢？实验人员通过使用小分子抑制剂myriocin和fumonisin B1（FB1）来阻断丝氨酸棕榈酰转移酶SPT和神经酰胺合酶CerS的活性，以确定ZIKV是否可以在不存在鞘脂的情况下复制。通过使用丝氨酸脉冲追踪实验证实了鞘脂合成的抑制作用，且病毒在此抑制条件下无法进行充分的复制（感染后24 h释放到培养上清液中的感染性病毒颗粒减少了30倍，差异在72 h后增加到100倍以上），这从侧面验证了科研人员的猜想--细胞鞘脂的耗竭阻断了ZIKV在人和非人灵长类动物细胞中的繁殖。

最后，研究人员发现，复制工厂中新的ZIKV RNA和蛋白质生产中的缺陷，而不是组装或成熟，是导致鞘脂减少后病毒脱落减少的主要原因，也就是说，鞘脂的减少直接导致病毒RNA和蛋白质合成的减少，进而影响了病毒的合成或复制，其下游的组装及脱落都将受到影响。

基于以上研究，科研人员指出，针对目前尚无Zika病毒的治疗方法或疫苗的现状，调节这些脂质分子可能成为开发寨卡病毒感染潜在药物的靶标。

参考文献：https://doi.org/10.1038/s41467-020-17433-9

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